自2012年起，美国癌症学会，美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)在30至65岁妇女人群中推荐采用宫颈细胞学和高危型HPV联合检测作为宫颈癌筛查的方法^[1]。但2014年4月起，美国食品药品管理局(FDA)通过了罗氏公司(Cobas)HPV检测可单独应用于25岁及以上妇女一线筛查，这种方法可直接导致宫颈细胞学在筛查中地位的下降，成为诊疗过程中分流病人的方法。FDA通过了罗氏HPV作为一线筛查主要是依据ATHENA临床试验的结果。该结果显示宫颈癌筛查中单独采用HPV检查优于单独采用细胞学检查，并且联合筛查方法对提高子宫颈癌筛查效果非常有限(联合筛查捕获的患者中超过95%是依据HPV的阳性结果)^[2,3]。2014年发表的基于Kaiser Permanente North California (KPNC)的数据亦显示3年1次的HPV检测较之3年1次的细胞学检查，提高了对宫颈癌前病变的预防作用。然而，KPNC的资料同时显示3年间隔的筛查双阴性妇女的患宫颈癌风险明显低于单用HPV筛查(0.007：0.011，P=0.03)^[4]。同时，FDA发布的资料显示经验证偏倚校正后Cobas HPV检测，对于50岁以上人群CIN3及更重病变的检测敏感性仅为27%，40岁以上的敏感性为39%，而此年龄正是浸润性宫颈癌最为高发的群体^[2]。

因此，不难预见学界对于HPV检测应用于宫颈癌的原始或一线筛查意见存在巨大分歧和争议。支持者认为HPV检测比细胞学方法安全、有效，敏感，可替代细胞学做为宫颈癌一线筛查方法。然而，反对者则认为作为一线筛查的方法，HPV检测的实际敏感性并没有文献中的数据理想。且单独应用会忽略掉一部分本可以被联合筛查所捕获的宫颈病变。美国和欧洲西方国家50多年的经验已充分证明细胞学筛查或以细胞学为主结合反馈性HPV检测对于ASC-US妇女明显的降低了这些国家妇女子宫颈癌的发生率。但是现在没有真正的临床资料和经验表明HPV检测做为一线筛查可以有效的降低子宫颈癌的发生率。

许多反对HPV初筛的意见矛头直指以往发表的文献所采用的临床试验的设计缺陷。大部分的临床试验只得出对于CIN2/3及以上病变的检出效果而并非宫颈癌本身^[5]。尽管CIN2/3被认为癌前病变，然而对于CIN2/3患者自然病史(如不进行任何处理治疗)研究则发现其实大多数CIN2/3病人并没有发展成癌。即便是致癌性最强的HPV16 感染10 多年的癌症累及危险仅为4%， 其他高危HPV感染10 多年的癌症累及危险仅为1%或更小。 KPNC数据显示宫颈癌患者诊断前5年基础HPV检测阴性率为31%(27/87)^[4]，其它的文献也提到相似的结果[6-9]。一种可能的解释是HPV的感染至发生鳞癌在有的病人仅需几年，一个很短的过程，并非都需10年以上。如此之高的HPV阴性率不禁引起对单用HPV检测做为宫颈癌筛查方案的置疑，更不用说延长了筛查的周期。

考虑到以往文献数据以CIN2/3而非宫颈癌为筛查终点的局限。研究宫颈癌确诊患者的前期HPV及细胞学结果显得更为重要。近期美国一项多医疗中心研究显示宫颈癌确诊前1年内和1年到3年HPV阴性率分别达到9%和23%^[10] 。

来自美国本土以外的此类研究数据虽然有限，但可选择的病例量却更为可观。前文述及的美国18个大的医院在2012年仅发现75例子宫颈癌病人组织学诊断前的三年内有HPV检查史 ^[10]。考虑到中国的宫颈癌患者的庞大群体(其发病率占全世界的14%)，故我们调查分析了3个大的中国医疗机构的临床资料。第一份来自中国最大的妇产专科医院―上海复旦大学附属妇产医院，第二份来自中国最大的CAP认证的独立实验室―广州金域诊断实验室，第三份来自国内较大规模的综合性医院--北京中日友好医院。这些数据能够帮助更好地理解HPV检测筛查宫颈癌患者的局限性。部分作者虽同时参与到这些研究，但这是3个完全独立的实验，分别来自上海，广州和北京3个中国最大的城市。

在第一项上海复旦大学附属妇产科医院的研究中^[11]，从2011年1月至2014年10月的46个月间，病理组织学诊断了共3714例宫颈癌，其中的525例有确诊前3年内的HPV结果，均由HC2方法检测。这525例中，238例同时有1年内的细胞学资料。组织学诊断1年内的HPV总的阴性率为15.5%(74/477)，细胞学的阴性率亦为15.5%(37/238)，两项检测同时阴性的仅有9例(3.9%)。相较于鳞癌，腺癌的HPV阴性率则更高(33%)。

第二项来自于广州金域诊断实验室的共计427例子宫颈癌病例^[12]，其组织学诊断前1年内HPV检测阴性率为7.5%。其中鳞癌阴性率为5%，腺癌为25%。其中155例同时有宫颈细胞学结果，其阴性率仅为1.9%，而HPV检测的阴性率为9.7%。18例腺癌的HPV阴性率为33%，细胞学阴性率为5.6%。

北京中日友好医院的数据包括同时有1年内的细胞学和HPV结果的178例宫颈癌患者^[13]。临床资料显示，82%的患者是因阴道不规则出血或异常阴道分泌物前来就诊。133例有HPV检测史的病人中HPV阴性率为9.8%，120例有细胞学检查史的病人中细胞学阴性率为16.7%，腺癌患者的HPV和细胞学的阴性率均显著高于鳞癌。78个病人中同时有HPV和细胞学检查，双阴性者仅为1.3%(1/78)。在这178例宫颈癌患者中， 11个病人没有任何临床症状是通过例行的妇科体检而被发现。有趣的是，这11例患者的细胞学检查均为阳性，其中9例子宫颈鳞癌患者有近期HPV检查结果，在组织学诊断前1个月有2例HPV检测显示阴性(22.2%)。这11例患者均经手术证实为早期子宫颈癌，子宫切除后病人治愈，所以宫颈癌的筛查目的不仅在于发现癌前期病变，还包括发现早期子宫颈癌病例，而得到早期治疗。这对于无常规筛查的人群就显得更为重要。

与此同时，美国Quest诊断实验室的一份大样本双筛查数据研究也显示相似的结果：子宫颈癌组织学诊断前1年内HPV阴性率为18.6%(98/526)，细胞学阴性率为12.2%(64/526)，双阴性者为5.5%(29/526)^[14]。

以上这些研究中，细胞学制片普遍采用液基方法。HPV检测则多为HC2。我们总结了以上3个来自于中国和1个来自于美国Quest实验室的数据，见表1。

总之，偶然发现的宫颈癌患者其组织学诊断前1年内(来自中国的病例大多在3个月内)有较高的HPV阴性率(14%)和细胞学阴性率(12%)。4个研究中共有263例宫颈腺癌，其中有69例(26.2%)确诊前1年内的HPV为阴性结果。然而总的联合细胞学和HPV筛查双阴性仅为3.6%。

结论

以上的研究数据来自于中国和美国人群。虽然人群分布有显著差异，但结果却一致地支持ASC/ASCCP/ASCP在2012年发表的关于宫颈癌筛查指南中提到的联合筛查优于单独使用高危型HPV筛查的观点。当然作为一个国家的筛查指南必须要考虑到若干因素，而且会必然存在地区和国别的差异以及经济条件等。无论如何，制定筛查方案时应考虑到HPV检测单独使用不但特异性低的问题，也会造成较多的偶发病例的漏诊，而联合筛查能最大程度地提高子宫颈癌筛查的敏感性。另外，我们最近的研究也提示宫颈细胞学检查对于发现一些子宫内膜癌也可能起到一定作用^[15]。当然宫颈细胞学检查的目的是筛查子宫颈癌而非子宫内膜癌。

参考文献

1. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, et al; American Cancer Society; American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; American Society for Clinical Pathology. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol. 2012;137(4):516–542.

2. 2014 Meeting Materials of the Microbiology Devices Panel; FDA Executive Summary: March 12, 2014 (PDF - 1.8MB); 

3. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Zhang G, Wright TL. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol. 2015 Feb;136(2):189-97.

4. Katki HA, Kinney WK, Fetterman B, et al. Cervical cancer risk for women undergoing concurrent testing for human papillomavirus and cervical cytology: a population-based study in routine clinical practice. Lancet Oncol. 2011;12(7):663–672.

5. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, Petry KU, Szarewski A, Munk C, de Sanjose Naucler P, Lloveras B, Kjaer S, Cuzick J, van Ballegooijen M, Clavel C, Iftner T; Joint European Cohort Study. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ 2008;337.

6. Li Z, Austin RM, Guo M, Zhao C. Screening test results associated with cancer diagnoses in 287 women with cervical squamous cell carcinoma. Arch Pathol Lab Med. 2012;136(12):1533–1540.

7. Naryshkin S, Austin RM. Limitations of widely used high-risk human papillomavirus laboratory-developed testing in cervical cancer screening. Drug, Healthc Patient Saf. 2012;4:167–72.

8. Kang WD, Kim CH, Co MK, et al. Comparison of Hybrid Capture II assay with the human papillomavirus DNA chip test for the detection of high-grade cervical lesions. Int J Gynecol Cancer. 2009;19(5):924–928.

9. Zhao C, Li Z, Austin RM. Cervical screening test results associated with histopathologic diagnoses of cervical glandular neoplasia. Am J Clin Pathol. 2013;140(1):47–54.

10. Zhao C, Li Z, Nayar R, et al. Prior high-risk human papillomavirus testing and Papanicolaou test results of 70 invasive cervical carcinomas diagnosed in 2012: results of a retrospective multicenter study. Arch Pathol Lab Med. 2015;139:184-188.

11. Tao X, Griffith CC, Zhou X, Wang Z, Yan Y, Li Z, Zhao C. History of high-risk HPV and Pap test results in a large cohort of patients with invasive cervical carcinoma: Experience from the largest women's hospital in China. Cancer Cytopathol. 2015 May 8. doi: 10.1002/cncy.21545. [Epub ahead of print]

12. Zheng B, Li Z, Griffith CC, Yan S, Chen C, Ding X, Liang X, Yang H, Zhao C. Prior high-risk HPV testing and Pap test results for 427 invasive cervical cancers in China's largest CAP-certified laboratory. Cancer Cytopathol. 2015 May 8. doi: 10.1002/cncy.21557. [Epub ahead of print]

13. Liang H, Griffith CC, Ma L, Ling B, Feng D, Li Z, Zhao Z. The sensitivity of Pap cytology and HPV testing to detect incident cervical cancer: Prior testing results in 178 patients with invasive cervical cancer at a large general hospital in ChinaJ Am Soc Cytopathol Published online: June 10 2015

14. Blatt AJ, Kennedy R, Luff RD, Austin RM, Rabin DS. Comparison of cervical cancer screening results among 256,648 women in multiple clinical practices. Cancer Cytopathol. 2015 May;123(5):282-8. doi: 10.1002/cncy.21544. Epub 2015 Apr 10.

15. Serdy K , Yildiz-Aktas I, Li Z, Zhao C. The value of Papanicolaou tests in the diagnosis of endometrial carcinoma: a large study cohort from an academic medical center. Am J Clin Pathol. Accepted July 2015

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