澳大利亚拟为男童接种HPV疫苗 探析大陆无HPV疫苗原因

　　澳大利亚政府将为12-13岁的男童接种默克公司生产的Gardasil疫苗以预防HPV(人类乳头状瘤病毒)的感染。这是男性接受该类疫苗的接种。此前这一疫苗被用于高中女生的接种，以预防HPV感染可能导致的宫颈癌等。

　　根据澳大利亚国家免疫计划的要求，这一项目预期耗资2110万美元与4年时间，约870,000名男孩将成为被接种者。对于默克公司而言这无疑是个好消息，如果其他国家的政府跟随澳大利亚政府的脚步为男性接种HPV疫苗，默克公司旗下的Gardasil销量无疑将会剧增。

　　2006年6月8日，美国食品与药物管理局(FDA)正式批准美国默克公司生产的Gardasil宫颈癌疫苗上市，用于9-26岁的女性，预防因HPV感染引起的宫颈癌、生殖器癌前病变及尖锐湿疣。这是世界上第一个肿瘤疫苗，在当时是极为轰动的新闻，意味着人类从此有了预防癌症的手段。2008年FDA扩大了疫苗的疾病预防范围，批准HPV疫苗用于预防外阴和阴道癌。2009年10月，FDA扩大HPV疫苗的预防适应症，这次的改变惠及到男性，批准将HPV疫苗用于9-26岁男性预防尖锐湿疣。到了2010年12月，FDA又为HPV疫苗加了条新的适应症，批准其用于预防男性和女性的肛门癌。

　　Gardasil是一种重组疫苗，不含活病毒，在6个月内注射3次，总共价格大约为360美元，几乎居于所有疫苗价格之首。

　　联邦卫生部长Tanya Plibersek表示，此举将减少四分之一的男性HPV感染者。

　　但是HPV疫苗用于年轻男性的性价比到底有多高呢?来自哈佛公共卫生学院的Jane J. Kim评论说：将HPV疫苗用于男性，不仅可以减少女性感染HPV的风险，同时也能为男性带来直接的好处。然而一些成本效益分析表明，HPV疫苗男女共同接种的性价比要低于只有女性接种的。尽管普遍接种疫苗的热情可能被疫苗的安全性、有效性和持续保护效果(以及它的可接受度和价格)等诸多不确定因素所打消，但这些因素在未来都有可能改变：比如疫苗价格的下降，女性的持续低接种率，疫苗的有效性得到全面的认证——这些都有可能改变疫苗的性价比。我们所要做的是当出现新技术时，应及时调整政策以使资源得到大化的利用。

　　为何大陆没有Gardasil疫苗：进口疫苗须按规定在国内重新开展临床试验

　　Gardasil于2006年首先在美国上市，并随后陆续登陆英国、澳大利亚等100多个国家及地区，其中包括中国的香港、澳门和台湾，却始终未进入中国大陆，其原因是尚未完成在中国的注册审批程序。

　　根据中国《药品进口管理办法》，拿不到通关单的药品一律不准入境，而获得通关单的先决条件，是获得中国药监局下发的《进口药品注册证》。该证相当于进口药物在中国大陆的上市许可证。自2006年至今，宫颈癌疫苗迟迟无法在大陆上市的原因，就是一直未获得注册证。

　　其实，在2006年6月Gardasil通过FDA的优先审批(Priority review，该审批专用于那些被认为具有潜力给民众健康带来显著好处的产品)时，默沙东公司即在多个国家递交Gardasil的上市许可申请，其中亦包括中国大陆。同年，Gardasil在欧洲、澳大利亚、新西兰等多个国家，以及中国的港、澳、台地区获准上市，大陆地区未列其中。WHO也推出了《HPV疫苗推广准备手册》，为国家间推广宫颈癌疫苗提供政策支持。

　　宫颈癌疫苗在中国大陆受限于现行行业规定。根据现行《药品注册管理办法》(下称《药管办法》)规定，进口疫苗被批准在国内上市以前，必须开展临床试验。并且，由于《药管办法》没有对进口药物的临床试验作出区别对待，其临床试验必须完全参照新药研发的要求开展。

　　目前，中国的进口药品注册审批主要有三个环节，首先是申请者提出申请后，通过初审、药品样品检测等环节后，报送国家药监局，符合规定者可获得《药物临床试验批件》;第二步，获得《药物临床试验批件》的申请者开展临床试验;第三步，临床试验结束后，申请人填写《药品注册申请表》，由国家药监局评审中心再次组织专家对其进行评审。符合规定者，发给《进口药品注册证》，方才准许进口。

　　实际上，中国也有药物的特殊审批政策。根据《新药注册特殊审批管理规定》，治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药可申请特殊审批，但对于如子宫颈癌疫苗这类对恶性肿瘤起到“预防作用”的药品，是否适用于特殊审批，并无特别说明。而且，即使药品进入到特殊审批环节，也仅可缩短相关批件的申请时间，并不能缩短药物临床试验的过程。

　　而在疫苗的四期临床试验中，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期属于药物研发阶段，Ⅳ期属于药物上市后的跟踪研究阶段。通俗来说，Ⅰ期看毒性，给少量健康人群注射药物，观察人群对药物是否有过敏等不良反应;Ⅱ期看剂量，对更多健康人群注射药物，寻找最合适的注射剂量。这两期试验的主要目的就是验证药品的安全性。这部分试验，一年到一年半就可以完成。因此，如果需要证明药品的安全性，Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完全可以得出。

　　Ⅲ期临床试验的目的是验证药物的有效性。在更大样本下，将人群分为两组，一部分人注射药物，一部分人注射并无药效的安慰剂，参与试验者均处于不知情状态。通过长期随访调查，如果发现被注射药物组不患病，未注射药物组患病，便证明药物有效。

　　实际上，默沙东公司和葛兰素史克公司在宫颈癌疫苗研发阶段，就曾在世界范围内开展过临床试验，目的就是为了验证疫苗的安全性和有效性不会因人种不同而产生差异。根据两款疫苗的研究记录，2002年至2004年间，Gardasil即在亚洲地区接受临床试验，结果为安全有效。2004年至2005年期间，Cervarix在中国台湾地区进行了临床试验，结果也显示安全有效。

　　卫生部医学伦理专家委员会委员邱仁宗表示，进口药物确需考虑不同人种对药物的安全性和有效性可能产生影响。但是，宫颈癌疫苗已经在台湾、香港等地区开展过临床试验，从伦理学上考虑，此款疫苗推广至华人使用并不存在问题。国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(下称“国家试剂与疫苗中心”)主任、厦门大学公共卫生学院院长夏宁邵亦表示，疫苗的人种差异影响很小。

　　然而，两款宫颈癌疫苗的国际多中心临床试验数据，虽然可以作为向国家药监局申请注册的依据，但是，并不能成为它们进口到中国大陆的通行证。据了解，默东沙公司的Gardasil在2007年开始在中国大陆进行I期临床试验;2009年进入III期临床试验。葛兰素史克公司的Cervarix也正在进行临床试验。

　　负责两款疫苗临床试验的中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所赵方辉、王少明等学者表示，Ⅰ期、Ⅱ期临床试验表明，宫颈癌疫苗满足安全性要求;而已经开展了两年多的Ⅲ期临床试验，也可以证明疫苗在抗HPV感染方面有效。但是，按照中国国家药监局的相关规定，完成所有试验，还需要两年左右的时间。

　　因此，即使最乐观地估计，宫颈癌疫苗至少要到明年或后年才能在中国大陆上市。到那时，其上市时间已较其他国家晚了7年-8年。

　　国产疫苗仍需时日：完成全部临床试验可能需要三年时间

　　其实在默沙东、葛兰素史克的宫颈癌疫苗问世后，部分宫颈癌高发的发展中国家，也“加速”了各自的疫苗研发进程。

　　印度疫苗生产商Shantha生物技术公司，曾于2007年宣布在研发一种不到Gardasil或Cervarix价格十分之一的廉价宫颈癌疫苗。不过2009年，Shantha被另一世界医药巨头赛诺菲(Sanofi)公司收购了78%的股权。目前这种廉价疫苗仍未投入使用。

　　而在中国，也有数家机构正在研发各自的宫颈癌疫苗。其中的即为夏宁邵领导的联合研究团队，其研究成果为一款基于大肠杆菌表达系统的宫颈癌疫苗。这种疫苗与葛兰素史克公司的Cervarix一样，属于HPV16、HPV18两价苗。但是因为基于大肠杆菌表达系统，相较于Gardasil采用的酿酒酵母表达系统以及Cervarix采用的昆虫细胞表达系统而言，这种国产疫苗成本更低。“不过前期研发投入的经费会更多。”夏宁邵说。

　　据夏宁邵介绍，其研究的宫颈癌疫苗目前正在进行Ⅱ期临床试验的数据收集及分析工作，预计2012年5月-6月可完成Ⅱ期临床试验。这款疫苗的投资人养生堂有限公司董事长钟表示，即使乐观地估计，国产宫颈癌疫苗完成全部Ⅲ期临床试验，仍需要三年左右的时间。

　　但在新药研发中，III期临床试验失败的情况并不鲜见。那么，国产疫苗的命运将会如何呢?一位业内专家表示，其失败的可能性不大，HPV疫苗的制作工艺已经被默沙东和葛兰素史克破解，他们研发疫苗后，必须公开部分资料以共享新的发现，根据这些公开资料，疫苗完全可以仿制。国产疫苗只是更改了表达体，并没有什么区别。