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澳大利亚拟为男童接种HPV疫苗 探析大陆无HPV疫苗原因

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  • 发布时间:2022-10-24 10:39
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【概要描述】澳大利亚政府将为12-13岁的男童接种默克公司生产的Gardasil疫苗以预防HPV(人类乳头状瘤病毒)的感染。这是男性接受该类疫苗的接种。此前这一疫苗被用于高中女生的接种,以预防HPV感染可能导致的宫颈癌等。

澳大利亚拟为男童接种HPV疫苗 探析大陆无HPV疫苗原因

【概要描述】澳大利亚政府将为12-13岁的男童接种默克公司生产的Gardasil疫苗以预防HPV(人类乳头状瘤病毒)的感染。这是男性接受该类疫苗的接种。此前这一疫苗被用于高中女生的接种,以预防HPV感染可能导致的宫颈癌等。

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  澳大利亚拟为男童接种HPV疫苗 探析大陆无HPV疫苗原因

  澳大利亚政府将为12-13岁的男童接种默克公司生产的Gardasil疫苗以预防HPV(人类乳头状瘤病毒)的感染。这是男性接受该类疫苗的接种。此前这一疫苗被用于高中女生的接种,以预防HPV感染可能导致的宫颈癌等。

  根据澳大利亚国家免疫计划的要求,这一项目预期耗资2110万美元与4年时间,约870,000名男孩将成为被接种者。对于默克公司而言这无疑是个好消息,如果其他国家的政府跟随澳大利亚政府的脚步为男性接种HPV疫苗,默克公司旗下的Gardasil销量无疑将会剧增。

  2006年6月8日,美国食品与药物管理局(FDA)正式批准美国默克公司生产的Gardasil宫颈癌疫苗上市,用于9-26岁的女性,预防因HPV感染引起的宫颈癌、生殖器癌前病变及尖锐湿疣。这是世界上第一个肿瘤疫苗,在当时是极为轰动的新闻,意味着人类从此有了预防癌症的手段。2008年FDA扩大了疫苗的疾病预防范围,批准HPV疫苗用于预防外阴和阴道癌。2009年10月,FDA扩大HPV疫苗的预防适应症,这次的改变惠及到男性,批准将HPV疫苗用于9-26岁男性预防尖锐湿疣。到了2010年12月,FDA又为HPV疫苗加了条新的适应症,批准其用于预防男性和女性的肛门癌。

  Gardasil是一种重组疫苗,不含活病毒,在6个月内注射3次,总共价格大约为360美元,几乎居于所有疫苗价格之首。

  联邦卫生部长Tanya Plibersek表示,此举将减少四分之一的男性HPV感染者。

  但是HPV疫苗用于年轻男性的性价比到底有多高呢?来自哈佛公共卫生学院的Jane J. Kim评论说:将HPV疫苗用于男性,不仅可以减少女性感染HPV的风险,同时也能为男性带来直接的好处。然而一些成本效益分析表明,HPV疫苗男女共同接种的性价比要低于只有女性接种的。尽管普遍接种疫苗的热情可能被疫苗的安全性、有效性和持续保护效果(以及它的可接受度和价格)等诸多不确定因素所打消,但这些因素在未来都有可能改变:比如疫苗价格的下降,女性的持续低接种率,疫苗的有效性得到全面的认证——这些都有可能改变疫苗的性价比。我们所要做的是当出现新技术时,应及时调整政策以使资源得到大化的利用。

  为何大陆没有Gardasil疫苗:进口疫苗须按规定在国内重新开展临床试验

  Gardasil于2006年首先在美国上市,并随后陆续登陆英国、澳大利亚等100多个国家及地区,其中包括中国的香港、澳门和台湾,却始终未进入中国大陆,其原因是尚未完成在中国的注册审批程序。

  根据中国《药品进口管理办法》,拿不到通关单的药品一律不准入境,而获得通关单的先决条件,是获得中国药监局下发的《进口药品注册证》。该证相当于进口药物在中国大陆的上市许可证。自2006年至今,宫颈癌疫苗迟迟无法在大陆上市的原因,就是一直未获得注册证。

  其实,在2006年6月Gardasil通过FDA的优先审批(Priority review,该审批专用于那些被认为具有潜力给民众健康带来显著好处的产品)时,默沙东公司即在多个国家递交Gardasil的上市许可申请,其中亦包括中国大陆。同年,Gardasil在欧洲、澳大利亚、新西兰等多个国家,以及中国的港、澳、台地区获准上市,大陆地区未列其中。WHO也推出了《HPV疫苗推广准备手册》,为国家间推广宫颈癌疫苗提供政策支持。

  宫颈癌疫苗在中国大陆受限于现行行业规定。根据现行《药品注册管理办法》(下称《药管办法》)规定,进口疫苗被批准在国内上市以前,必须开展临床试验。并且,由于《药管办法》没有对进口药物的临床试验作出区别对待,其临床试验必须完全参照新药研发的要求开展。

  目前,中国的进口药品注册审批主要有三个环节,首先是申请者提出申请后,通过初审、药品样品检测等环节后,报送国家药监局,符合规定者可获得《药物临床试验批件》;第二步,获得《药物临床试验批件》的申请者开展临床试验;第三步,临床试验结束后,申请人填写《药品注册申请表》,由国家药监局评审中心再次组织专家对其进行评审。符合规定者,发给《进口药品注册证》,方才准许进口。

  实际上,中国也有药物的特殊审批政策。根据《新药注册特殊审批管理规定》,治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药可申请特殊审批,但对于如子宫颈癌疫苗这类对恶性肿瘤起到“预防作用”的药品,是否适用于特殊审批,并无特别说明。而且,即使药品进入到特殊审批环节,也仅可缩短相关批件的申请时间,并不能缩短药物临床试验的过程。

  而在疫苗的四期临床试验中,Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期属于药物研发阶段,Ⅳ期属于药物上市后的跟踪研究阶段。通俗来说,Ⅰ期看毒性,给少量健康人群注射药物,观察人群对药物是否有过敏等不良反应;Ⅱ期看剂量,对更多健康人群注射药物,寻找最合适的注射剂量。这两期试验的主要目的就是验证药品的安全性。这部分试验,一年到一年半就可以完成。因此,如果需要证明药品的安全性,Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完全可以得出。

  Ⅲ期临床试验的目的是验证药物的有效性。在更大样本下,将人群分为两组,一部分人注射药物,一部分人注射并无药效的安慰剂,参与试验者均处于不知情状态。通过长期随访调查,如果发现被注射药物组不患病,未注射药物组患病,便证明药物有效。

  实际上,默沙东公司和葛兰素史克公司在宫颈癌疫苗研发阶段,就曾在世界范围内开展过临床试验,目的就是为了验证疫苗的安全性和有效性不会因人种不同而产生差异。根据两款疫苗的研究记录,2002年至2004年间,Gardasil即在亚洲地区接受临床试验,结果为安全有效。2004年至2005年期间,Cervarix在中国台湾地区进行了临床试验,结果也显示安全有效。

  卫生部医学伦理专家委员会委员邱仁宗表示,进口药物确需考虑不同人种对药物的安全性和有效性可能产生影响。但是,宫颈癌疫苗已经在台湾、香港等地区开展过临床试验,从伦理学上考虑,此款疫苗推广至华人使用并不存在问题。国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心(下称“国家试剂与疫苗中心”)主任、厦门大学公共卫生学院院长夏宁邵亦表示,疫苗的人种差异影响很小。

  然而,两款宫颈癌疫苗的国际多中心临床试验数据,虽然可以作为向国家药监局申请注册的依据,但是,并不能成为它们进口到中国大陆的通行证。据了解,默东沙公司的Gardasil在2007年开始在中国大陆进行I期临床试验;2009年进入III期临床试验。葛兰素史克公司的Cervarix也正在进行临床试验。

  负责两款疫苗临床试验的中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤研究所赵方辉、王少明等学者表示,Ⅰ期、Ⅱ期临床试验表明,宫颈癌疫苗满足安全性要求;而已经开展了两年多的Ⅲ期临床试验,也可以证明疫苗在抗HPV感染方面有效。但是,按照中国国家药监局的相关规定,完成所有试验,还需要两年左右的时间。

  因此,即使最乐观地估计,宫颈癌疫苗至少要到明年或后年才能在中国大陆上市。到那时,其上市时间已较其他国家晚了7年-8年。

  国产疫苗仍需时日:完成全部临床试验可能需要三年时间

  其实在默沙东、葛兰素史克的宫颈癌疫苗问世后,部分宫颈癌高发的发展中国家,也“加速”了各自的疫苗研发进程。

  印度疫苗生产商Shantha生物技术公司,曾于2007年宣布在研发一种不到Gardasil或Cervarix价格十分之一的廉价宫颈癌疫苗。不过2009年,Shantha被另一世界医药巨头赛诺菲(Sanofi)公司收购了78%的股权。目前这种廉价疫苗仍未投入使用。

  而在中国,也有数家机构正在研发各自的宫颈癌疫苗。其中的即为夏宁邵领导的联合研究团队,其研究成果为一款基于大肠杆菌表达系统的宫颈癌疫苗。这种疫苗与葛兰素史克公司的Cervarix一样,属于HPV16、HPV18两价苗。但是因为基于大肠杆菌表达系统,相较于Gardasil采用的酿酒酵母表达系统以及Cervarix采用的昆虫细胞表达系统而言,这种国产疫苗成本更低。“不过前期研发投入的经费会更多。”夏宁邵说。

  据夏宁邵介绍,其研究的宫颈癌疫苗目前正在进行Ⅱ期临床试验的数据收集及分析工作,预计2012年5月-6月可完成Ⅱ期临床试验。这款疫苗的投资人养生堂有限公司董事长钟表示,即使乐观地估计,国产宫颈癌疫苗完成全部Ⅲ期临床试验,仍需要三年左右的时间。

  但在新药研发中,III期临床试验失败的情况并不鲜见。那么,国产疫苗的命运将会如何呢?一位业内专家表示,其失败的可能性不大,HPV疫苗的制作工艺已经被默沙东和葛兰素史克破解,他们研发疫苗后,必须公开部分资料以共享新的发现,根据这些公开资料,疫苗完全可以仿制。国产疫苗只是更改了表达体,并没有什么区别。

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序 美国自从50年代起开始宫颈癌细胞学筛查,多年来传统细胞学筛查每年一次。1996年FDA通过液基细胞学在临床上的应用,且逐渐取代体液细胞学,1999年FDA通过认证HPV检测可做为ASC-US反馈检查在筛查中辅助细胞学检查;2003年FDA认可HPV检查可用于30岁及以上女性做为联合筛查。2012 年美国癌症学会,美国阴道镜和宫颈病理学会,美国临床病理学会共同发布了修改的宫颈癌筛查指南指出:21-29岁细胞学筛查每三年一次;30-65岁优先采用细胞学和HPV联合检测每五年一次;或者单独细胞学每三年一次。2014年的4月美国FDA批准罗氏HPV检查可用于25岁及以上妇女一线筛查或做为HPV单独筛查。HPV16/18阳性者直接转诊阴道镜检查,而非HPV16/18高危型HPV阳性者则推荐做细胞学检查分流。2018年8月美国预防服务工作组(USPSTF)建议:21-29岁细胞学筛查每三年一次;30-65岁:①单独细胞学检查每三年一次②单独HPV检测每五年一次③细胞学HPV联合检测每五年一次。这是第一次将单独HPV检测纳入正式的筛查指南。现在美国妇女宫颈癌筛查可选择的方法分为:①21岁以上妇女可单独应用细胞学筛查②细胞学ASCUS妇女反馈HPV检查③30岁及以上妇女细胞学/HPV联合筛查④25岁及以上妇女单用Cobas HPV筛查⑤30岁及以上妇女单独用HPV检查筛查。 现在在美国学会、临床医生、研究者仍广泛争议,应该用何种筛查方案才对妇女最有益。ASCCP《下生殖道疾病杂志》特别邀请不同意见的两方专家对此进行讨论辩论,文章发表在7月份J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209。罗甜、李娟医生对此文章进行翻译.。美国每年新发宫颈癌病例1.2万,筛查历史,医疗体系、筛查群体等与中国两个国家有明显不同。美国的筛查方案也不一定完全适合中国情况。另外,虽然在美国宫颈癌筛查临床应用可能逐渐改变,但至少在目前HPV一线筛查的病例还是极少见。 总之这些争论观点供大家参考。 赵澄泉 匹兹堡大学医疗中心病理学教授 细胞学在宫颈癌筛查中应该扮演什么样的角色? Rebecca B. Perkins, MD, MS,1R. Marshall Austin, MD, PhD,2Chengquan Zhao, MD,2 Debbie Saslow, PhD,3 and L. Stewart Massad, MD4. J Low Genit Tract Dis. 2019 Jul;23(3):205-209. 1Department of Obstetrics and Gynecology, Boston Medical Center/Boston University School of Medicine, Boston, MA,2Department of Pathology, Division of Gynecologic Pathology, Magee-Women's Hospital of University of Pittsburgh Medical Center (UPMC), Pittsburgh, PA;3HPV & GYN American Cancer Society, Inc, Atlanta, GA; and4Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, Washington University School of Medicine,St. Louis, MO 辩论主持陈述: Rebecca Perkins, Debbie Saslow 宫颈癌筛查项目的目的是找出无症状的患宫颈癌高风险的女性,以便让她们接受针对宫颈病变的治疗,以降低未来的癌症风险。筛查需要一种敏感的、可重复的检测方法,它可由由初级保健医生进行操作和完成,并且价格合理和损伤最小。数十年来,宫颈细胞学扮演了这一角色,但是随着HPV对宫颈癌致病机理的了解,HPV检测可以媲美或者有可能取代细胞学。 这场讨论最初计划是为继续支持细胞学作为一个独立的筛选方法的优点而进行辩论。然而,该领域已经取得了足够的进展,正如2012年的筛查指南共识所述,专家们一致认为细胞学结合HPV筛查比单纯的细胞学筛查更有效。将HPV检测纳入宫颈癌筛查项目的原因包括提高癌前病变检测的敏感性,并且减少筛查的次数。单独的HPV检测比单独细胞学检测更敏感, HPV能检出大约90%的癌前病变和癌症,而细胞学一般只能检出50% - 70%。虽然细胞学通常能检测到癌症和癌前病变,但细胞学的阴性预测值并不大;为了预防癌症的发生,需要经常进行筛查。HPV检测的高敏感性允许较长的筛查间期,同时保持对间隔期间浸润性癌的高度保护。宫颈细胞学和HPV检测的随机试验一致显示,HPV检测可以更早地识别癌前病变,但转诊到阴道镜检查的比率类似或略高。在美国,由于人口的大量流动和失去随访的风险,癌前病变的早期检测更重要。每5年一次HPV检测比每3年一次细胞学检测能产生较低的癌症和癌前病变风险。尤其是在一系列阴性结果之后,随着阴性结果的维持,筛查频率逐渐减少到10年一次,间隔3到5年的2次阴性HPV结果比一次阴性结果预示更低的高级别癌前病变的风险 (CIN 3 +)。此外,HPV在检测腺的癌前病变方面优于细胞学。由于这些原因,所有专家都同意HPV结合细胞学筛查优于单独细胞学筛查。现在的问题是单独用HPV作为一线筛查与细胞学/HPV共同筛查的比较,用HPV做一线筛查是用细胞学作为辅助检查。 甲方: 应用液基细胞学和HPV共同筛查进行常规筛查能最大程度提供宫颈癌保护。讨论者:R. Marshall Austin 和赵澄泉 虽然高级别CIN是宫颈消融或切除治疗的首选目标,也是宫颈筛查试验常用的监测终点,在宫颈癌筛查试验中,任何宫颈癌筛查方法的有效性最终是通过长期的观察研究所建立,常规有效性衡量筛查方法是取决于它们降低宫颈癌筛查人群的发病率和死亡率的能力。宫颈癌筛查降低宫颈癌发病率和死亡率的能力的大多数长期观察证据都来自细胞学筛查项目。例如,来自英国的数据估计,他们的宫颈癌筛查项目已经防止了70%的宫颈癌死亡。宫颈细胞学筛查可以说是医学史上最有效的癌症筛查手段。    过去几十年里,大多数宫颈癌中致癌性HPV病原学所扮演的角色的认识, HPV疫苗作为新形式的初级预防的发展,可靠的高危HPV基因型检测的发展,都极大的影响了宫颈癌预防工作。实验室中HPV检测的应用也随之发生了变化,最初HPV检测只是作为宫颈细胞学的辅助手段,最近美国食品和药物管理局(FDA)批准HPV可用于一线宫颈癌筛查。随着荷兰于2017年1月启动国家HPV初筛项目,澳大利亚于2017年12月启动类似的项目,在未来10年里,HPV一线筛查对宫颈癌发生率和死亡率影响的真实数据应该会积累出来。 从单独细胞学筛查向单独HPV筛查的转变,在很大程度上是由随机临床试验的结果推动的,这些结果表明,在鉴别广泛的高级别CIN时,hrHPV筛查通常比细胞学检测灵敏度更高。最基本的假设是“子宫颈筛查项目的主要目标是在癌症发展之前发现癌前病变” 。因此,在子宫颈筛查试验中,提高对广泛存在的宫颈高级别上皮内病变的检测灵敏度,是相对少见浸润性宫颈癌的有效替代终点。这种假设的问题在于无法知道哪些高级别病变最终会发展成癌症。由于大多数CIN 2病变会消退,尤其是年轻女性,大约30%CIN 3在30年内可能进展为宫颈癌,许多高级别病变永远不需要治疗。 因此,宫颈癌筛查的临床相关目标是检测出那部分能发展成危及生命的浸润性宫颈癌的高级别上皮内病变,这部分人群的检测,称为筛查试验的敏感性,只能通过间隔期癌症方法间接测量。唯一一项运用间隔癌症的方法比较HPV检测和细胞学检查的随机宫颈癌筛查试验的结论是,HPV检测与细胞学检测比较,只是多检测出了一些不能进展为宫颈癌的高级别病变。而对于宫颈癌的病变而言,HPV检测和细胞学检查有相似的敏感性。虽然侧重于筛选敏感性的建模研究更倾向于基于HPV的检测,但侧重于检测敏感性的建模研究更倾向于单独细胞学或细胞学/HPV联合检测策略。此外,关于以HPV检测为一线筛查的检测在检测高级别上皮内病变方面局限性的数据,尽管受到一些研究人员的争论,但尚未得到广泛承认。 自从2003年获得美国FDA批准以来,美国常规使用细胞学和HPV联合检测的比例一直在增加。在几个学会的共同指南中,联合检测为30至65岁妇女的首选筛查方法。然而,直到最近,美国对联合检测结果的大型临床研究主要来自于北加州凯萨(KPNC)实验室的数据。自2003年以来,该实验室有120多万名30岁或以上的女性进行了三年一次的常规细胞学/HPV联合检测。最近,KPNC资料的研究人员质疑细胞学在联合检测中与单纯HPV检测相比所增加的额外作用有限。而与之相反的是匹兹堡医疗中心Magee妇女医院(大的学术性妇女医院)实验室最近的联合检测数据表明,细胞学比HPV检测鉴定出更多的宫颈癌和CIN 3/AIS;HPV阴性/细胞学阳性的检查史在宫颈癌患者为13.1%,CIN3/AIS患者为7.2%。这2个大的医疗体系实验室细胞学检查临床应用的不同可以部分解释这些不同的发现。直到2009年,KPNC一直使用传统的细胞学而不是液基细胞学,并且细胞学和HPV检测标本是分别取样,而Magee-妇女医院长久以来一直使用液基细胞学、而且细胞学和HPV检查标本来源于同一个取样瓶。 选择联合检测而不是单独进行HPV检测的另一个原因是可能出现假阴性HPV结果。在组织学诊断癌症前12个月比较HPV和细胞学检查结果,在KPNC癌症患者中,38%的HPV检测阴性、细胞学阳性12.5%,在Magee-妇女医院癌症患者中,34%HPV阴性、细胞学阳性50%。在联合检测后不到12个月被诊断为癌症的女性中,11%的KPNC患者的HPV检测呈阴性,其中65%的细胞学检查呈阳性,16%的Magee-妇女医院患者的HPV检测呈阴性,其中70%的细胞学检查呈阳性。许多HPV阴性检测结果是假阴性,可能因为病毒量低或坏死的肿瘤组织。最近有研究指出,高达5%的宫颈癌可能是真正的HPV阴性。美国和英国的监管机构发表声明称, HPV检测假阴性的问题还未得到充分重视。这一点尤其值得关注,因为在几项研究中,HPV阴性子宫颈癌已作为预后较差的子宫颈癌的亚类,指出其诊断的潜在严重性。 乙方:联合检测比HPV检测敏感性强,但不足以证明其使用的合理性。 讨论者:L. Stewart Massad 这是一个不言而喻的事实,更频繁的筛查将提高任何测试的敏感性。间隔三年的联合筛查比间隔五年的更敏感。每年进行一次巴氏检测比每三年进行一次更为敏感,尽管每10年单独进行一次试验可将宫颈癌风险降低近65%。半年检测一次必须比一年更敏感,就像每天测试必须比每周、每月测试更敏感一样。所以我们为什么不建议女性每天进行HPV自我检测呢? 答案在于筛选的几个基本原则。筛查必须平衡敏感性和特异性,以可接受的成本为患者和社会提供筛查的价值。更频繁的筛查检测出更多的癌症和癌症病变,但需要更多的分诊检测,如阴道镜,这增加了成本。特异性下降增加了筛查的危害,因为更多的阳性检测呈假阳性,而焦虑和检查费用并没有降低癌症发病率。在宫颈癌筛查中,使用一种低特异性的检测意味着,如果没有预防癌症的益处,女性就会被贴上携带HPV的标签,这是一种通过性传播的感染,会损害自尊和人际关系。许多检测到的病灶确实存在,但最终会消退。治疗这些病变会损伤子宫颈,使患者受到创伤,并增加成本,但对癌症风险没有影响。 追求绝对的敏感性违反了另一个核心筛查原则:没有任何一个合理的宫颈癌预防计划可以预防所有癌症。由于更密集的筛查增加了对癌前病变和癌症的检测,逐渐的癌症预防效益下降,假阳性率逐渐增加。在国家癌症研究院和KPNC的合作研究中,将宫颈检测加入HPV检测的好处已经得
2023-10-25
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公司下设生产部、质检部、销售部、售后服务部、技术部(机械设电子室、理化室)、后勤保障部、财务部、法务部等13个科室及耗材车间、装配车间、注塑车间、机械加工车间、成品库等标准化厂房,建筑面积约16000平方米。产品研发、生产、销售、售后实力雄厚,企业已拥有26项国家专利,并被认定为“国家高新技术企业”,产品用户分布各地,正在为近一千家用户服务。

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